Первоначальное открытие периодического закона случилось 1 марта 1869 года при завершении работы Дмитрия Менделеева над "Опытом системы элементов, основанной на их атомном весе и химическом сходстве". В соответствии с легендой, идея системы химических элементов пришла во сне к Менделееву, однако факт заключается в том, что он много лет обдумывал эту систему, как он ответил на вопрос о ее открытии: "Может быть, я думал над ней двадцать лет, а вы думаете, что я просто сел и все было готово".

Открытие периодического закона Менделеевым стало значительным моментом в истории химии XIX века и, по сути, является одним из выдающихся достижений человеческой мысли за прошлое тысячелетие.

Менделеев начал свою работу, составляя карточки с основными свойствами каждого элемента. Он многократно переставлял эти карточки, создавая ряды элементов с похожими свойствами и сравнивая одни ряды с другими. Результатом его труда стал первый вариант системы, который он отправил в научные учреждения России и других стран в 1869 году. В этом варианте элементы были размещены по девятнадцати горизонтальным рядам и по шести вертикальным столбцам.

В декабре 1869 года немецкий химик Мейер опубликовал свою работу, в которой он изменил свое решение в пользу идеи Менделеева. Однако в западной литературе его все равно считают одним из открывателей или "независимым от Менделеева автором периодического закона".

В 1870 году Менделеев опубликовал второй вариант системы в своей работе "Основы химии". В этом варианте элементы были распределены более привычным для нас образом: горизонтальные столбцы элементов-аналогов превратились в восемь вертикально расположенных групп, а каждый период был разделен на два ряда, формируя подгруппы элементов.

Основное открытие Менделеева заключалось в том, что свойства химических элементов меняются периодически, а не монотонно, при росте их атомной массы. После определенного количества элементов с разными свойствами, упорядоченных по атомной массе, свойства начинают повторяться. Например, натрий похож на калий, фтор похож на хлор, а золото похоже на серебро и медь.

Классификация элементов Менделеева была основана на двух параметрах: атомной массе и химическом сходстве. Для того чтобы сохранить полную периодичность, Менделеев предпринял смелые шаги, включая исправление атомных масс некоторых элементов, размещение некоторых элементов в системе вопреки тогдашним представлениям о сходстве, и оставление пустых клеток, в которых должны были находиться еще не открытые элементы. В 1871 году на основе своих работ Менделеев сформулировал периодический закон, который со временем был немного усовершенствован.

Научная достоверность периодического закона была подтверждена очень быстро: в 1875-1886 годах были открыты галлий, скандий и германий, которые Менделеев предсказал с использованием периодической системы не только их существование, но и представил точное описание их физических и химических свойств.